1985年5月24日,薛皓文出生于北京,毕业于中央戏剧学院,之后前往匈牙利留学多年,归国之后于2005年接拍了首部青春偶像电影《离别也是爱》出道。
2006年,薛皓文参演都市情感剧《十日天堂》;同年参演日本漫画原著改编的电视剧《网球王子》中“何春龙”一角给观众留下了深刻了印象,自此小有名气。
2008年,参演电视剧《事故科故事》;次年主演主演的《网球王子2》。
2010年,薛皓文搭档叶璇、徐成峰主演历史剧《钢魂》,所饰演的六营营长“陆云喜”个性鲜明,霸气外露。
2011年,参演电视剧《国家记忆》;2012年在谍战剧《暗渡》中饰演英勇战士“老五”。
2013年,薛皓文搭档沈傲君主演情感大戏《用一生去爱你》;同年参演抗战剧《第一伞兵队》。
2014年,薛皓文参演赵文卓、刘烨主演的动作电影《全城通缉》。
2019年8月21日,参演宋凯导演指导的电视剧《善始善终》,在剧中饰演顾涛。