王学圻80年代初涉足影坛，1984年参演了陈凯歌拍摄的影片《黄土地》、《强行起飞》。
1996年他执导的《太阳鸟》获得第二十二届蒙特利尔电影展评委会大奖、第五届大学生电影节艺术创新奖。
1998年凭借《红西服》获得北京大学生电影节优秀男演员。
2000年凭借《相伴永远》获“华表奖”优秀男演员和电影表演艺术学会优秀男演员奖。
2008年底参演电影《梅兰芳》，王学圻饰演梅兰芳早年对手十三燕，获得金马奖最佳男配角奖。
2009年拍摄电影《十月围城》，饰演商人李玉堂。凭借此片他夺得第四届亚洲电影大奖的最佳男主角。
2013年1月24日，王学圻担任主演的抗战电视剧《姥爷的抗战》在横店举行首次媒体探班。王学圻在剧中饰演一个留学归来的贵公子“姥爷”。王学圻在《钢铁侠3》中饰演“吴博士”一角，与小罗伯特·唐尼、格温妮丝·帕特洛上演对手戏。7月11日是周杰伦自导自演的电影《天台爱情》首映，王学圻担任电影中的江湖大佬角色雷哥，加俐俐市市居会会长，是整个市区的收租头目。
2019年12月17日，参演张挺导演执导的电视剧《大明风华》，在剧中饰演朱棣。
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